流感病毒血凝素融合肽在病毒感染宿主細(xì)胞的過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。該功能域由20個(gè)左右的中等疏水的氨基酸組成。在膜環(huán)境下這些融合肽形成α-螺旋構(gòu)象，插入受感染細(xì)胞膜以此介導(dǎo)病毒和宿主細(xì)胞膜的融合。在先前的研究中，中科院動(dòng)物研究所的科研人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，來(lái)自于無(wú)脊椎動(dòng)物毒液的抗微生物肽在氨基酸組成、分子大小以及空間結(jié)構(gòu)上與流感病毒血凝素融合肽高度相似。基于膜靶向的共同特性，他們?cè)谧钚卵芯恐刑岢鲞@兩類分子趨同進(jìn)化的分子機(jī)制。
流感病毒血凝素成為新型抗微生物肽分子設(shè)計(jì)模板
通過(guò)羧基端酰氨化修飾以及結(jié)構(gòu)上兩親性平衡的調(diào)整，他們?cè)O(shè)計(jì)并化學(xué)合成了A型流感病毒H3N2血凝素融合肽的13個(gè)氨基酸小肽（HA-FD-13）及其三個(gè)突變體（HA-FD-13a，HA-FD-13G12I，，HA-FD-13aG12I）。核磁共振研究證實(shí)，所有這些病毒來(lái)源的序列在人工膜環(huán)境下均呈現(xiàn)α-螺旋構(gòu)象。功能測(cè)試發(fā)現(xiàn)，羧基端酰氨化修飾作為功能開(kāi)關(guān)能夠開(kāi)啟病毒融合肽的抗微生物活性。進(jìn)一步調(diào)整兩親性平衡則作為增效馬達(dá)，極大地提高了這些分子的活性及殺菌范圍。
抗生素抗性正在成為世界范圍的公共健康問(wèn)題。該項(xiàng)工作為開(kāi)發(fā)和設(shè)計(jì)新型抗感染類藥物先導(dǎo)提供了新的資源；其獨(dú)特的設(shè)計(jì)思路也有望拓展到其它包膜病毒融合肽的新分子設(shè)計(jì)領(lǐng)域。
推薦原文出處：Zhu S*, Aumelas A, Gao B (2011) Convergent evolution-guided design of antimicrobial peptides derived from influenza A virus hemagglutinin. Journal of Medicinal Chemistry (Accepted).（DOI: 10.1021/jm1010463 ） |
