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我國(guó)科學(xué)家在天然免疫學(xué)領(lǐng)域又獲新發(fā)現(xiàn)。4月21日最新一期《自然—免疫學(xué)》（Nature Immunology）雜志以封面標(biāo)題論文的形式，發(fā)表了中國(guó)工程院院士、醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任曹雪濤率領(lǐng)的第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)的研究論文。該論文報(bào)道了免疫學(xué)中的重要經(jīng)典分子——主要組織相容性復(fù)合物（MHC）Ⅱ類分子具有新的非經(jīng)典功能，即能夠通過(guò)維持激酶Btk持續(xù)激活的方式，而增強(qiáng)抗感染天然免疫應(yīng)答反應(yīng)。 在同期《自然—免疫學(xué)》配發(fā)的專題評(píng)論中，加拿大蒙特利爾大學(xué)教授Walid Mourad在《MHCⅡ類分子的意想不到的功能》一文中評(píng)價(jià)，“該論文為人們深入、全面認(rèn)識(shí)MHCⅡ類分子的非經(jīng)典免疫功能及其作用機(jī)制提出了新的方向”。此外，新一期出版的《自然—免疫學(xué)綜述》（Nature Reviews Immunology）也為此論文發(fā)表了題為《隱藏在細(xì)胞內(nèi)的MHCⅡ類分子的新功能》的評(píng)論，認(rèn)為該工作為天然免疫識(shí)別及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域增添了新的認(rèn)識(shí)。 據(jù)專家介紹，抗感染天然免疫識(shí)別機(jī)制以及功能調(diào)控的研究并據(jù)此指導(dǎo)新型疫苗設(shè)計(jì)和抗感染藥物研發(fā)，是當(dāng)今免疫學(xué)領(lǐng)域的前沿性重要科學(xué)問(wèn)題。作為一種重要的免疫識(shí)別受體，Toll樣受體（TLRs）能夠識(shí)別并感知病原微生物的組分和入侵機(jī)體，并迅速觸發(fā)天然免疫應(yīng)答；另一方面，病原微生物也可通過(guò)干擾TLRs活化而達(dá)到免疫逃逸的目的。“目前，對(duì)于TLRs充分活化及如何有效觸發(fā)天然免疫應(yīng)答的分子機(jī)制尚不十分清晰。”“MHCⅡ類分子除了抗原提呈的經(jīng)典功能之外，還有什么新功能？” 曹雪濤小組提出了抗原提呈細(xì)胞有效表達(dá)MHCⅡ類分子是否為天然免疫所必需，即病原微生物是否可以通過(guò)下調(diào)抗原提呈細(xì)胞有效表達(dá)MHCⅡ類分子而逃逸免疫系統(tǒng)的殺傷和清除問(wèn)題。通過(guò)一系列體內(nèi)外功能試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)MHCⅡ類分子可顯著促進(jìn)TLR信號(hào)激活的巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，MHCⅡ類分子缺陷小鼠天然免疫功能顯著低下。他們還通過(guò)質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，MHCⅡ類分子通過(guò)結(jié)合共刺激分子CD40，進(jìn)而與酪氨酸激酶Btk相互作用，從而維持Btk持續(xù)活化，最終通過(guò)激活的Btk與TLR通路中重要接頭蛋白分子MyD88和TRIF相互作用，促進(jìn)TLR觸發(fā)的天然免疫應(yīng)答反應(yīng)。 該研究揭示了MHCⅡ類分子除了經(jīng)典的抗原提呈功能之外，還具有通過(guò)調(diào)控TLRs信號(hào)通路參與天然免疫反應(yīng)的新功能，所發(fā)現(xiàn)的MHCⅡ類分子結(jié)合CD40和維持激酶Btk持續(xù)活化的分子機(jī)制，為新型抗感染疫苗設(shè)計(jì)及尋找免疫治療新途徑提出了新的方向和思路。 推薦原文出處： Nature Immunology DOI： doi:10.1038/ni.2015 Intracellular MHC class II molecules promote TLR-triggered innate immune responses by maintaining activation of the kinase Btk Xingguang Liu; Zhenzhen Zhan; Dong Li; Li Xu; Feng Ma; Peng Zhang; Hangping Yao; Xuetao Cao The molecular mechanisms involved in the full activation of innate immunity achieved through Toll-like receptors (TLRs) remain to be fully elucidated. In addition to their classical antigen-presenting function, major histocompatibility complex (MHC) class II molecules might mediate reverse signaling. Here we report that deficiency in MHC class II attenuated the TLR-triggered production of proinflammatory cytokines and type I interferon in macrophages and dendritic cells, which protected mice from endotoxin shock. Intracellular MHC class II molecules interacted with the tyrosine kinase Btk via the costimulatory molecule CD40 and maintained Btk activation, but cell surface MHC class II molecules did not. Then, Btk interacted with the adaptor molecules MyD88 and TRIF and thereby promoted TLR signaling. Therefore, intracellular MHC class II molecules can act as adaptors, promoting full activation of TLR-triggered innate immune responses. |
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