上海交通大學(xué)生物化學(xué)與分子細(xì)胞生物學(xué)系，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院等處的研究人員合作完成了一項(xiàng)最新研究：“Interruption of intrachromosomal looping by CCCTC binding factor decoy proteins abrogates genomic imprinting of human insulin-like growth factor I”，揭開了胰島素樣生長(zhǎng)因子2（IGF2）基因印跡丟失的奧秘。
這項(xiàng)研究工作得到了國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目等的支持。文章的通訊作者是斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Andrew R. Hoffman和胡繼繁教授，第一作者張赫是上海交通大學(xué)錢關(guān)祥教授博士研究生，受“國(guó)家建設(shè)高水平大學(xué)公派研究生出國(guó)留學(xué)項(xiàng)目”資助于2007年赴美國(guó)斯坦福大學(xué)進(jìn)行博士聯(lián)合培養(yǎng)，2009年授博士學(xué)位，此次發(fā)表的研究成果源自其博士論文第二部分內(nèi)容，主要工作在斯坦福大學(xué)完成。參與該研究項(xiàng)目的人員中還包括第九人民醫(yī)院葛盛芳教授研究組。
胰島素樣生長(zhǎng)因子2（ IGF2）是一種重要的胚胎有絲分裂生長(zhǎng)促進(jìn)因子，在維持細(xì)胞正常生長(zhǎng)過程中起關(guān)鍵作用，其基因表達(dá)以基因組印跡（Genomic imprinting）方式受表觀遺傳調(diào)控。當(dāng)基因印跡丟失時(shí)，常導(dǎo)致IGF2過表達(dá)，并直接引起動(dòng)物克隆形成與胚胎發(fā)育過程的異常以及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)。IGF2基因印跡丟失已經(jīng)成為腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要標(biāo)志，在大腸癌中，IGF2印跡丟失甚至已經(jīng)作為其早期預(yù)測(cè)的關(guān)鍵指標(biāo)，然而，腫瘤中IGF2印跡丟失的分子機(jī)制仍不清楚。相關(guān)論文發(fā)表在《細(xì)胞生物學(xué)期刊》上。
目前認(rèn)為，基因表達(dá)直接受到基因所在染色體三維空間折疊構(gòu)象變化的調(diào)控。在這篇文章中，研究人員采用 “Decoy Protein”（陷阱蛋白）策略，發(fā)現(xiàn)Decoy CTCF通過靶向釋放染色體三維空間構(gòu)象，去除PRC2對(duì)IGF2啟動(dòng)子區(qū)H3-K27的甲基化，造成IGF2啟動(dòng)子區(qū)的激活，進(jìn)而導(dǎo)致IGF2印跡丟失。這一結(jié)果闡釋了IGF2染色體三維空間構(gòu)象的變化直接決定了腫瘤細(xì)胞中IGF2印跡丟失，同時(shí)也給腫瘤基因治療提供了新的靶標(biāo)，具有應(yīng)用價(jià)值。此外，作為一種新策略，“Decoy Protein”也將為其它重要疾病基因的調(diào)控研究提供有益借鑒。 |
