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核仁中表達(dá)的三種RNA調(diào)節(jié)暴露在太多脂肪條件下的細(xì)胞死亡
【towersimper注：本文為譯文，有部分改動，僅用作研究之用，不得用作商業(yè)開發(fā)，轉(zhuǎn)載請標(biāo)明翻譯者towersimper，原文來自Edyta Zielinska, The Scientist, "RNAs Regulate Cell Death", July 5, 2011】 根據(jù)2011年7月6日的一期Cell Metabolism雜志上發(fā)表的一篇論文，當(dāng)細(xì)胞暴露在太多脂肪條件下，核仁小分子RNA(small nucleolar RNA,snoRNA)會殺死它們。這一發(fā)現(xiàn)表明除了RNA分子已知地修飾核糖體功能之外，它還有一種新作用，從而為糖尿病引發(fā)的代謝性疾病和并發(fā)癥提供一種潛在性的新靶標(biāo)。 來自克里夫蘭州立大學(xué)(Cleveland State University)的研究核糖體修飾的Barsanjit Mazumder(未參與該項(xiàng)研究)說，“這是一份非常吸引人的研究”。如果得到證實(shí)，那么它將是第一次表明這些RNA參與代謝性疾病。 即便是血糖得到合適地調(diào)控，糖尿病病人經(jīng)常會遭受并發(fā)癥帶來的痛苦，如心力衰竭(heart failure)、腎功能不全(renal dysfunction)和免疫系統(tǒng)中B細(xì)胞數(shù)目下降。以前的研究已經(jīng)暗示把不能處理高脂肪的一些類型細(xì)胞，如心肌細(xì)胞、腎細(xì)胞或血細(xì)胞，暴露在高脂肪條件下，作為這些并發(fā)癥發(fā)生的一種可能性的原因。因此，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院主任Jean Schaffer和他的同事們決定探求遺傳上的根據(jù)，以便能解釋過量的脂肪如何能夠?qū)е卵趸悦{迫和最終的細(xì)胞死亡。 論文作者們在高脂肪條件下培養(yǎng)中國倉鼠卵巢細(xì)胞(Chinese hamster ovary cell)，然后篩選能夠在這種毒性的條件下存活的突變株細(xì)胞。他們隨后對存活的突變株細(xì)胞基因組進(jìn)行掃描，發(fā)現(xiàn)一個核糖體基因發(fā)生突變從而阻止該基因轉(zhuǎn)錄。但是，當(dāng)他們把該核糖體蛋白的一個野生型版本插入到突變株CHO細(xì)胞之后，結(jié)果卻不是他們預(yù)想地那樣，即這些細(xì)胞再次容易受到高脂肪條件的影響，相反地是，這些細(xì)胞都存活下來，表明這個改變的核糖體蛋白本身并不導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生脂肪抗性。 Schaffer領(lǐng)導(dǎo)的研究小組再次審查突變株細(xì)胞中的核糖體序列，注意到在這個基因的內(nèi)含子區(qū)域內(nèi)部又存在著一套編碼3個小RNA(即snoRNA U32a, U33和U35a)的基因，而且這些小RNA正常條件下都是在核仁中進(jìn)行表達(dá)的，另外位于細(xì)胞核內(nèi)部的核仁也是翻譯表達(dá)核糖體蛋白的場所。這些snoRNA通常有助于將新近表達(dá)的核糖體蛋白轉(zhuǎn)化為它們的功能性形式，但是由于這個核糖體基因發(fā)生突變，脂肪抗性的突變株細(xì)胞就全部缺乏這些RNA分子。 再把野生型snoRNA引入這些突變株細(xì)胞會導(dǎo)致細(xì)胞死亡，表明在高脂肪條件下，這些snoRNA的存在某種程度上促進(jìn)細(xì)胞死亡。 非常吸引人的是，這種效應(yīng)并不只限于來自太多脂肪造成的脅迫。當(dāng)作者們讓這些缺乏snoRNA的細(xì)胞暴露在其他類型的氧化性脅迫條件下---比如暴露在能殺死大多數(shù)細(xì)胞的過氧化氫中---發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞存活下來，表明這些RNA有助于調(diào)節(jié)各種各樣的脅迫因子造成的細(xì)胞死亡。然而，作者們已發(fā)現(xiàn)需要全部三種snoRNA來恢復(fù)正常條件下的細(xì)胞死亡。 盡管如此，一些研究人員還是想要了解更多地關(guān)于這些snoRNA可能如何參與疾病的發(fā)病機(jī)理的細(xì)節(jié)。Mazumder說，“這篇論文并沒有告訴我們這種機(jī)制”。其他的揮之不去的不確定性包括為什么需要全部三種RNA，以及在CHO細(xì)胞中觀察到的這種強(qiáng)烈反應(yīng)能否在生理上更加相關(guān)的細(xì)胞類型和模式動物中得以重現(xiàn)。 來自布魯塞爾自由大學(xué)(Universite Libre de Bruxelles)的一名糖尿病研究人員Miriam Cnop說，舉例來說，Schaffer實(shí)驗(yàn)室在肌細(xì)胞和肝臟遭受氧化性脅迫的模式小鼠中重現(xiàn)了這一實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)一種類似的但較為溫和的效應(yīng)。但是，Schaffer說，這種觀察才剛剛開始。她說，“我們非常好奇的是，這些snoRNA在哺乳細(xì)胞中是如何產(chǎn)生的，它們的作用靶標(biāo)是什么，以及它們?nèi)绾斡兄诩膊“l(fā)展。” C.I. Michel et al., “Small Nucleolar RNAs U32a, U33, and U35a Are Critical Mediators of Metabolic Stress,” Cell Metabolism, 14:33–44, 2011. DOI 10.1016/j.cmet.2011.04.009 |
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