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來自中科院上海生命科學研究院、美國芝加哥大學等處的研究人員揭開了表觀遺傳學修飾中的一個重要環(huán)節(jié)——5-甲基胞嘧啶如何去甲基化的，這為進一步深入分析DNA修飾方式提供了重要信息。這一研究成果公布在Science雜志上。 文章的通訊作者是中科院上海生命科學研究院徐國良研究員，其早年畢業(yè)于浙江大學（原杭州大學），近年主要從事動物發(fā)育（包括胚胎與成體干細胞分化）過程中DNA甲基化及組蛋白修飾在基因表達調(diào)控中的作用及其分子機理的研究。
在高等生物中比較普遍的DNA修飾方式主要是胞嘧啶甲基化，生成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC），這一過程可以通過Tet家族雙加氧酶（dioxygenases），轉(zhuǎn)化成另外一種修飾形式：5-羥甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC）。這些表觀遺傳學修飾也被稱為DNA的第5種，和第6中堿基。盡管隨著表觀遺傳學研究的深入，這些修飾形式的重要性已經(jīng)得到了肯定，然而這些胞嘧啶修飾是如何逆轉(zhuǎn)的，科學家們還并不清楚。 在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)Tet雙加氧酶可以將5mC和5hmC氧化成5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine，5caC），之后5caC會被胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）識別并消化。Tet蛋白是重新編程已經(jīng)分化的細胞的一種重要功能蛋白，人類和小鼠都擁有Tet蛋白，研究發(fā)現(xiàn)這種蛋白在DNA脫甲基過程和干細胞重新編程方面起關鍵作用。 研究人員證明了Tet在體內(nèi)和體外實驗中都能將5mC和5hmC氧化成5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine，5caC），并且進一步TDG敲除實驗也說明5caC的積累。這些研究數(shù)據(jù)都表明5mC轉(zhuǎn)變成5caC，繼而被消化的過程是DNA去甲基化的一條重要途徑。 近期北卡羅來納州大學教堂山分校的張毅教授研究組也獲得了DNA甲基化修飾研究的重要進展：發(fā)現(xiàn)了兩種新型的DNA堿基：5fC（5-胞嘧啶甲酰）和5caC（5-胞嘧啶羧基）。 在這項研究中，Tet蛋白也起到了關鍵作用，研究人員發(fā)現(xiàn)在一個4步反應的第一步中，Tet蛋白能將第5種堿基轉(zhuǎn)變?yōu)榈?種堿基，但他們沒有再接再厲，繼續(xù)進行該實驗，導致他們未能發(fā)現(xiàn)第7種、第8種堿基。在最新的研究中，研究人員重新設計了實驗并探測到了最新的兩種DNA堿基，并在人體胚胎干細胞和實驗老鼠器官染色體組的DNA中發(fā)現(xiàn)了它們的蹤跡。
doi:10.1126/science.1210944 Tet-Mediated Formation of 5-Carboxylcytosine and Its Excision by TDG in Mammalian DNA He, Yu-Fei; Li, Bin-Zhong; Li, Zheng; Liu, Peng; Wang, Yang; Tang, Qingyu; Ding, Jianping; Jia, Yingying; Chen, Zhangcheng; Li, Lin; Sun, Yan; Li, Xiuxue; Dai, Qing; Song, Chun-Xiao; Zhang, Kangling; He, Chuan; Xu, Guo-Liang The prevalent DNA modification in higher organisms is the methylation of cytosine to 5-methylcytosine (5mC), which is partially converted to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) by the Tet family of dioxygenases. Despite their importance in epigenetic regulation, it is unclear how these cytosine modifications are reversed. Here, we demonstrate that 5mC and 5hmC in DNA are oxidized to 5-carboxylcytosine (5caC) by Tet dioxygenases in vitro and in cultured cells. 5caC is specifically recognized and excised by thymine-DNA glycosylase (TDG). Depletion of TDG in mouse ES cells leads to accumulation of 5caC to a readily detectable level. These data suggest that oxidation of 5mC by Tet proteins followed by TDG-mediated base excision of 5caC constitutes a pathway for active DNA demethylation. |
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