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來自美國斯克里普斯研究所的一個研究小組發現腫瘤細胞擴散到距離較遠的器官時它們經常使用的存活策略的關鍵性組分。這一發現可能導致人們開發出抑制腫瘤患者身上發生的腫瘤轉移的藥物。這些研究結果在線發表在Oncogene期刊上。 從原發性腫瘤中脫離出來的細胞能夠到達血液的陌生環境或者新的器官，它在正常條件下能夠被一種已知為凋亡的過程所破壞。但是高水平表達某種細胞表面蛋白的腫瘤細胞不發生凋亡，而且極大地加強它們在距離較遠的器官中定植的能力。直到現在，這種蛋白如何阻斷凋亡和促進腫瘤轉移一直是個秘密。 斯克里普斯研究所教授James P. Quigley說，“我們在這項研究中發現并不是這種蛋白的表達增加而是蛋白裂解酶對這種蛋白的切割保護腫瘤細胞。在腫瘤細胞中，這種切割引發阻止細胞凋亡的信號級聯反應。”Quigley是這項研究的主要研究員。 Quigley實驗室研究員Elena I. Deryugina是這篇研究論文的通訊作者。他說，“我們認為抑制腫瘤轉移的一個明智策略就是使用結合到這種細胞表面蛋白切割位點的抗體或小分子藥物阻斷它被切割。” 與腫瘤患者較差治療結果相關聯的蛋白 這項研究的核心是一種稱作CUB結構域包含蛋白1(CUB Domain Containing Protein 1, CDCP1)的細胞表面蛋白。2003年，Quigley實驗室博士后研究員John D. Hooper發現并且共同命名CDCP1為一種“消減免疫轉移抗原(Subtractive Immunization Metastasis Antigen)”，也發現它在容易發生轉移的人腫瘤細胞表面高度表達。 Quigley實驗室和其他實驗室不久也發現額外證據表明CDCP1在腫瘤細胞能夠發生轉移過程中發揮關鍵性作用。臨床研究表明CDCP1在多種腫瘤類型中存在，而且它的存在跟患者較差的治療結果有關聯。2009年，Deryugina和Quigley報道，當CDCP1在腫瘤類似細胞中表達時，它強烈地促進它們在新組織中定植，以及在Quigley實驗室開發的單克隆抗體顯著性地阻斷CDCP1誘導的腫瘤定植(tumor colonization)。2010年，Hooper在一項細胞培養物研究中報道細胞膜上的大多數CDCP1蛋白能夠被絲氨酸蛋白酶切割。這種切割事件似乎通過一種稱作酪氨酸磷酸化的過程導致CDCP1內部片段的生化活化，在這種情形中涉及與癌癥關聯的蛋白Src。 Deryugina說，“但是在活著動物中缺乏證據表明CDCP1在生化上與阻斷腫瘤細胞凋亡和成功轉移存在關聯。” 在這項新研究中，Deryugina和包括第一作者Berta Casar在內的同事們著手發現這些證據。 搜索證據 Hooper給斯克里普斯研究所科學家提供轉化的人胚胎性腎細胞(human embryonic kidney cell, HEK)，其中HEK細胞自然條件下不表達CDCP1，但是人們可以迫使它表達CDCP1基因。Casar和 Deryugina將這些表達CDCP1的HEK細胞注射進雞胚胎中，然后發現在這些HEK細胞上的CDCP1蛋白開始被駐留酶(resident enzyme)切割為較短形式的蛋白。96小時之后，他們檢測不到全長的切割前的蛋白。表達CDCP1的HEK細胞的存活可能性是不表達CDCP1的對照HEK細胞的4倍。他們利用表達突變的未切割形式的CDCP1蛋白的HEK細胞也獲得同樣的結果。這個斯克里普斯研究所研究小組然后在含有表達CDCP1蛋白的人前列腺癌細胞的活著動物中開展實驗表明絲氨酸蛋白酶切割CDCP1是促進腫瘤細胞存活的關鍵事件。Casar說，“當我們使用我們獨特的抗CDCP1抗體或者加入選擇性抑制絲氨酸蛋白酶的化合物阻斷CDCP1切割時，CDCP1沒有發生切割，而且表達CDCP1的癌細胞幾乎喪失了在雞胚胎組織中的定植能力。” Casar和Deryugina也證實在活著動物中切割CDCP1通過涉及與癌癥關聯的蛋白Src和PKCδ的酪氨酸磷酸化的方式導致該蛋白內部片段的生化活化，隨后激活下游的抗凋亡蛋白Akt和抑制介導凋亡的酶(apoptosis-mediating enzyme)。研究小組在多種實驗設置條件下證實了這些結果，包括測試腫瘤細胞在小鼠肺部定植以及測試抗Src藥物達沙替尼(Dasatinib)阻斷Src信號傳導。 斯克里普斯研究所科學家的另一個關鍵實驗表明在轉移性腫瘤細胞中纖溶酶(plasmin)---一種稀釋血栓(blood-clot-thinning)的絲氨酸蛋白酶---是CDCP1蛋白的主要切割者。在缺乏纖溶酶前體分子纖溶酶原(plasminogen)的小鼠中，表達CDCP1的腫瘤細胞不發生CDCP1切割，而且它們在肺部組織中幾乎喪失了存活能力。 大有希望的腫瘤治療策略 從腫瘤中脫離的腫瘤細胞通過血液流動旅行到距離較遠的器官，因此它們使用血液中大量存在的酶如纖溶酶作為存活促進劑是有道理的。Quigley說，“人們長期就知道纖溶酶跟癌癥存在關聯。不幸的是，它在稀釋血栓中發揮如此重要的功能以致于癌癥患者使用纖溶酶抑制藥物可能是弊大于利。” Deryugina說，“使用抗體或者其他的CDCP1結合分子阻斷CDCP1切割似乎是一種更加有希望的腫瘤治療策略。”她和Casar正在研究這種策略。 這篇論文的其他共同作者是Hooper實驗室的Yaowu He和Mary Iconomou。(生物谷：towersimper編譯) |
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