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研究小組分析探討了癌癥中最常見的基因改變后，為開發(fā)抑制這種基因的藥物奠定了關(guān)鍵基礎。一項癌癥遺傳學研究指出MCL1基因所編碼的蛋白質(zhì)有助于保持細胞存活。這項新的研究針對抑制MCL1活性的化合物，并且研究了能預測腫瘤生存是否依賴于MCL1的一個重要伴侶基因。總之，該研究為開發(fā)靶向MCL1的新療法鋪平了道路。 Broad癌癥計劃項目Todd Golub、癌癥研究所人類癌癥基因研究者主任Charles A. Dana在Dana-Farber說：MCL1是癌癥治療靶標并不是顯而易見。Golub也是在哈佛醫(yī)學院霍華德·休斯醫(yī)學研究所教授。但是，一旦明確我們希望在腫瘤細胞中關(guān)閉MCL1，我們面臨另外兩個問題：我們不知道腫瘤生存是否依賴于MCL1，而且也沒有發(fā)現(xiàn)藥物能抑制該信號通路。 在Cancer Cell雜志上的論文中， Golub和他的同事鑒定了能降低MCL1基因表達的幾種化學成分，并且揭示了MCL1和促進腫瘤生存基因（BCL-XL）之間的關(guān)系。該研究小組利用Broad研究所的資源，包括最近出版的癌癥細胞株百科全書（CCLE）和RNAi篩選技術(shù)，以便更好地了解如何靶向作用于MCL1。 MCL1經(jīng)常在人類癌癥中表達提高，也就是說，在腫瘤中該基因有多個副本。抑制腫瘤細胞株的MCL1，能確定哪些腫瘤細胞依賴于MCL1生存。然后，研究人員尋找一種遺傳性的標記，準確地預測哪些細胞株依賴于MCL1生存。基因BCL-XL保護腫瘤細胞免于死亡顯然是最好的預測指標。基因BCL-XL的存在，癌細胞就能夠生存，甚至當MCL1被抑制后也能生存。 針對BCL-XL的藥物目前在臨床試驗中。這項新的研究揭示了腫瘤細胞中兩個基因的高表達，針對這兩個基因的聯(lián)合療法可有效治療腫瘤。 研究人員還測試了近3000個化合物，尋找那些能抑制MCL1表達的化合物。化合物之一是天然化合物雷公藤，為了確定雷公藤的功效，研究人員利用Broad創(chuàng)建的資源：Connectivity Map，利用此資源研究人員可以將藥物、基因和疾病相聯(lián)系起來。 基于Connectivity Map，研究人員發(fā)現(xiàn)雷公藤似乎是一個經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，也就是說，它應該可能會抑制所有基因的表達。如果你使用一個轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的劑量，結(jié)果會發(fā)現(xiàn)大多數(shù)基因轉(zhuǎn)錄會以一個溫和的速度減少，但MCL1的水平會急劇下降。” 轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如雷公藤可能對研究MCL1的生物功能探測有用，但Golub強調(diào)：用化學基因組學方法以找到一種方式來抑制MCL1，目前，我們決心找到更好的MCL1的小分子抑制劑。 |
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