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巨噬細胞是在宿主防御和炎癥中起重要作用的一類先天免疫細胞。單核細胞衍生的巨噬細胞存在于全身的許多組織中。巨噬細胞具有高度的可塑性，可在不同的生理或病理環(huán)境中極化形成具有不同功能的特殊亞型。存在于腫瘤中的巨噬細胞通常被稱作為腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)。動物模型及臨床研究表明，TAMs以各種方式，例如生成促血管生成因子、免疫調(diào)控和組織重塑促進了腫瘤進展及轉(zhuǎn)移。腫瘤衍生分子，例如IL-4可誘導巨噬細胞獨特的狀態(tài)促進腫瘤生長。但目前對于TAM發(fā)揮功能的潛在機制仍不清楚。 近期的一些研究顯示，巨噬細胞是通過生成一些促腫瘤細胞因子來促進腫瘤發(fā)生。通常，促炎細胞因子生成處于幾條信號通路的緊密控制之下，nf-kb在其中充當了中心調(diào)控因子。NF-kB信號負向調(diào)控因子例如NLRP12和CYLD發(fā)生缺陷，可導致對結(jié)腸炎癥過敏及腫瘤發(fā)生。在以往的研究中，軍事醫(yī)學科學院的研究人員曾報告稱發(fā)現(xiàn)CUEDC2調(diào)控了NF-kB信號，表明它有可能是一個重要的炎癥調(diào)控分子。 發(fā)表于2014年5月29日的《Cell Reports》雜志上的一篇文章上，來自軍事醫(yī)學科學院國家生物醫(yī)學分析中心的研究人員證實CUEDC2是巨噬細胞功能的一個關鍵調(diào)控因子，并且在保護機體對抗結(jié)腸炎相關的腫瘤發(fā)生中起至關重要的作用。他們發(fā)現(xiàn)在巨噬細胞分化過程中CUEDC2表達顯著上調(diào)，CUEDC2缺陷可導致過度生成促炎細胞因子。在巨噬細胞中CUEDC2水平受到miR-324-5p的調(diào)控。他們發(fā)現(xiàn)Cuedc2基因敲除(KO)小鼠對于葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的結(jié)腸炎更為敏感，巨噬細胞移植結(jié)果表明，敏感度增加是由于缺失CUEDC2的巨噬細胞功能失常所導致。  此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)Cuedc2 KO小鼠更容易形成結(jié)腸炎相關的癌癥。重要的是，在人類結(jié)直腸癌巨噬細胞中幾乎無法檢測到CUEDC2的表達，這種CUEDC2表達下降與高水平的IL-4和miR-324-5p相關。 這些結(jié)果表明了，CUEDC2在調(diào)控巨噬細胞功能中發(fā)揮了至關重要的作用，并且與結(jié)腸炎和結(jié)腸腫瘤的形成相關聯(lián)。新研究為治療結(jié)直腸癌提供了潛在的新靶點。 原文摘要： Dysregulation of the MiR-324-5p-CUEDC2 Axis Leads to Macrophage Dysfunction and Is Associated with Colon Cancer Yuan Chen, Shao-Xin Wang, Rui Mu, Xue Luo, Zhao-Shan Liu, Bing Liang, Hai-Long Zhuo, Xiao-Peng Hao, Qiong Wang, Di-Feng Fang,Zhao-Fang Bai, Qian-Yi Wang, He-Mei Wang, Bao-Feng Jin, Wei-Li Gong, Tao Zhou, Xue-Min Zhang, Qing Xia, Tao Li CUEDC2, a CUE-domain-containing protein, modulates inflammation, but its involvement in tumorigenesis is still poorly understood. Here, we report that CUEDC2 is a key regulator of macrophage function and critical for protection against colitis-associated tumorigenesis. CUEDC2 expression is dramatically upregulated during macrophage differentiation, and CUEDC2 deficiency results in excessive production of proinflammatory cytokines. The level of CUEDC2 in macrophages is modulated by miR- 324-5p. We find that Cuedc2 KO mice are more susceptible to dextran-sodium-sulfate-induced colitis, and macrophage transplantation results suggest that the increased susceptibility results from the dysfunction of macrophages lacking CUEDC2. Furthermore, we find that Cuedc2 KO mice are more prone to colitis-associated cancer. Importantly, CUEDC2 expression is almost undetectable in macrophages in human colon cancer, and this decreased CUEDC2 expression is associated with high levels of interleukin-4 and miR-324-5p. Thus, CUEDC2 plays a crucial role in modulating macrophage function and is associated with both colitis and colon tumorigenesis. |
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