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 離子型蛋白-磷脂相互作用介導(dǎo)的EGFR蛋白質(zhì)膜成簇模型示意圖 肺癌是當(dāng)今世界上危害性最大的疾病之一。EGFR突變所引起的激酶過(guò)度激活對(duì)肺癌的發(fā)生發(fā)展具有重要貢獻(xiàn)。EGFR突變以30%-50%的高百分比出現(xiàn)于東亞人群的非小細(xì)胞肺癌患者中。以EGFR為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物(比如小分子抑制劑吉非替尼和厄洛替尼)在臨床上已得到廣泛使用，并取得不錯(cuò)的治療效果，但是耐藥性的出現(xiàn)卻極大削弱了靶向藥物的功效，且目前并沒有很好的對(duì)策。以前的研究工作大多集中于EGFR蛋白自身的結(jié)構(gòu)和功能，卻鮮有研究從EGFR蛋白所處的細(xì)胞質(zhì)膜環(huán)境出發(fā)探索其對(duì)于EGFR激活的調(diào)控。因此，從新的視角去揭示EGFR激活的機(jī)制，有利于尋找解決耐藥性的新策略。 在該研究工作中，季紅斌研究組的博士生汪燁、王宏達(dá)研究組的博士生高婧以及許琛琦研究組的博士生郭興東通過(guò)合作首先運(yùn)用直接隨機(jī)光學(xué)重建顯微成像技術(shù)(direct stochastic optical reconstruction microscopy, dSTORM)，在單分子水平以高達(dá)~20 nm的分辨率觀察了新鮮分離的肺癌細(xì)胞和正常肺上皮細(xì)胞表面EGFR蛋白的質(zhì)膜分布模式。他們發(fā)現(xiàn)EGFR在兩種細(xì)胞質(zhì)膜中均聚集形成納米團(tuán)簇，且肺癌細(xì)胞表面的EGFR團(tuán)簇在數(shù)量上更多，在大小上顯著增大。 他們進(jìn)一步結(jié)合光激活定位顯微成像技術(shù)(photoactivated localization microscopy, PALM)對(duì)機(jī)制進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)質(zhì)膜中的酸性磷脂組分PIP2參與介導(dǎo)了EGFR蛋白團(tuán)簇的形成，而EGFR富含正電荷氨基酸的近膜區(qū)(JM區(qū))能夠通過(guò)結(jié)合PIP2分子與質(zhì)膜發(fā)生離子型蛋白-磷脂相互作用，JM區(qū)的突變會(huì)顯著抑制EGFR成簇。 最后，他們還揭示了EGFR成簇與其生物學(xué)功能之間的關(guān)系， PIP2水解或JM區(qū)的突變會(huì)破壞EGFR團(tuán)簇的形成并遏制EGFR自身及其下游信號(hào)通路的激活。該研究工作從蛋白-磷脂相互作用的角度出發(fā)揭示了一種EGFR激活過(guò)程的新機(jī)制，并暗示EGFR突變體很有可能會(huì)采取類似的成簇機(jī)制來(lái)增強(qiáng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。該研究為臨床上EGFR靶向治療新策略的提出奠定了理論基礎(chǔ)。 該項(xiàng)工作得到了中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技創(chuàng)新交叉與合作團(tuán)隊(duì)計(jì)劃以及上海市科委的經(jīng)費(fèi)支持。 原文摘要： Regulation of EGFR nanocluster formation by ionic protein-lipid interaction Ye Wang, Jing Gao, Xingdong Guo, Ti Tong, Xiaoshan Shi, Lunyi Li,Miao Qi, Yajie Wang, Mingjun Cai, Junguang Jiang, Chenqi Xu,Hongbin Ji and Hongda Wang AbstractThe abnormal activation of epidermal growth factor receptor (EGFR) is strongly associated with a variety of human cancers but the underlying molecular mechanism is not fully understood. By using direct stochastic optical reconstruction microscopy (dSTORM), we find that EGFR proteins form nanoclusters in the cell membrane of both normal lung epithelial cells and lung cancer cells, but the number and size of clusters significantly increase in lung cancer cells. The formation of EGFR clusters is mediated by the ionic interaction between the anionic lipid phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) in the plasma membrane and the juxtamembrane (JM) region of EGFR. Disruption of EGFR clustering by PIP2 depletion or JM region mutation impairs EGFR activation and downstream signaling. Furthermore, JM region mutation in constitutively active EGFR mutant attenuates its capability of cell transformation. Collectively, our findings highlight the key roles of anionic phospholipids in EGFR signaling and function, and reveal a novel mechanism to explain the aberrant activation of EGFR in cancers. |
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