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對(duì)于60歲以上中危-2或高危的骨髓增生異常綜合征患者，是否應(yīng)在進(jìn)展為急性髓系白血 病前行異基因造血干細(xì)胞移植？—來自52屆美國血液病學(xué)年會(huì)的報(bào)告 泉州市第一醫(yī)院血液科朱雄鵬
李純團(tuán) 翻譯 朱雄鵬 審校
病例：一個(gè)既往體健的65歲男性患者，向他的初級(jí)保健醫(yī)生訴說最近幾個(gè)月出現(xiàn)進(jìn)行性疲勞，接下來他被發(fā)現(xiàn)貧血（血紅蛋白7.5mg/ml）和粒細(xì)胞減少（中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)1000/uL）。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)室檢查顯示，促紅細(xì)胞生成素水平升高和鐵儲(chǔ)存正常，骨髓活檢顯示2系病態(tài)造血和8％原始細(xì)胞，細(xì)胞遺傳學(xué)檢查顯示染色體7q克隆性缺失。大約每2個(gè)星期他需要輸一次紅細(xì)胞。然后他開始接受去甲基化藥物治療，并咨詢有關(guān)造血干細(xì)胞移植的問題。 經(jīng)HLA檢查，他找到一個(gè)HLA相合的同胞供者。 在這個(gè)病例中，患者屬原發(fā)性骨髓增生異常綜合征（MDS），國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）為2分（中危-2），世界衛(wèi)生組織預(yù)后評(píng)分（WPSS）為5分（風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)為“非常高”）。根據(jù)WPSS中“非常高”風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，預(yù)計(jì)他的中位總生存期為9-12個(gè)月，在1-2年內(nèi)轉(zhuǎn)化急性髓系白血病（AML）可能性很高。雖然通過積極治療可提高生存期，但要獲得長(zhǎng)期無病生存（DFS）的希望很渺茫。造血干細(xì)胞移植目前仍然是唯一治愈MDS的方法。然而，目前許多造血干細(xì)胞移植臨床試驗(yàn)排除了60歲以上的患者，像這位器官功能和體能狀態(tài)良好的老年患者，行造血干細(xì)胞移植有證據(jù)支持嗎？ 為了評(píng)估造血干細(xì)胞移植對(duì)60歲以上MDS患者的作用，通過PubMed進(jìn)行檢索，檢索采用以下主題詞：“Myelodysplastic Syndromes或MDS”與“Hematopoietic Stem Cell Transplantation”和“Aged”，結(jié)果有154條符合檢索標(biāo)準(zhǔn)，包括27條綜述和40條臨床試驗(yàn)。然后采用以下限制進(jìn)行二次檢索，包括對(duì)象為人類、臨床試驗(yàn)、采用Meta分析、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及語言為英語，同時(shí)排除Ⅰ期試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)研究、案例系列、非MDS的研究及移植物抗宿主病（GVHD）的預(yù)防等研究。結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)于評(píng)估中危至高危老年MDS患者行造血干細(xì)胞移植的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，其中最高級(jí)別的證據(jù)是前瞻性隊(duì)列研究，而大型回顧性綜述是占主導(dǎo)地位的證據(jù)形式。表1列出了本次綜述所涉及的研究以及它們的特點(diǎn)。 兩個(gè)研究闡述了年齡與移植結(jié)果的關(guān)系。LIM等回顧性研究分析從1998年到目前在歐洲骨髓移植協(xié)作組（EBMT）登記的1333名MDS移植患者，這些患者年齡在50歲以上，34%患者超過60歲，其中移植預(yù)處理方案有38%為清髓性，62%為減低預(yù)處理強(qiáng)度（RIC）。在多因素分析中，年齡不是復(fù)發(fā)或存活的重要因素。在非復(fù)發(fā)死亡率中重要的因素包括預(yù)處理方案、移植并發(fā)癥及供者的配型。在年齡大于60歲組與小于60歲組中，其4年總生存期無顯著差別，但是復(fù)發(fā)率在大于60歲組卻明顯升高（32%vs41%,比值為1.32，P＝.02）。最終，復(fù)發(fā)率和生存率明顯受不良染色體核型的影響。這項(xiàng)回顧性研究顯示，年齡不應(yīng)該成為限制病人進(jìn)行移植的因素。然而，在這項(xiàng)研究中提示細(xì)胞遺傳學(xué)變化及原始細(xì)胞大于5％將患者劃進(jìn)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的行列。在另一項(xiàng)研究中，McClune回顧性研究分析1995年到2005年在國際血液和骨髓移植研究中心登記的535名MDS患者和545名處于第一次緩期的AML患者（154名由MDS或MPD轉(zhuǎn)化而來）。與以前的研究相比，該移植預(yù)處理為減低預(yù)處理強(qiáng)度（RIC）或者為非清髓性（NMA），其中有34%MDS患者和36％的AML患者大于60歲。在MDS組和AML組，年齡均沒有明顯影響非復(fù)發(fā)死亡率、無病生存期及長(zhǎng)期生存期。1/3長(zhǎng)期控制良好MDS病人與年齡無關(guān)，因此支持造血干細(xì)胞移植對(duì)60歲以上MDS患者治愈的可能性。 本研究中有許多關(guān)于移植預(yù)處理方案的研究。在Martino等回顧分析調(diào)查中，有836名MDS患者（其中有39%大于50歲）行造血干細(xì)胞移植，經(jīng)統(tǒng)計(jì)在3年無進(jìn)展期（PFS）、長(zhǎng)期生存期（OS）比較中，RIC組與NMA組無明顯差異（33%vs39%）。NMA組呈現(xiàn)較低的非復(fù)發(fā)死亡率，但同時(shí)也帶來較高的復(fù)發(fā)率。繼發(fā)性AML、年齡大于50歲及移植前化療未能獲得完全緩解等因素可造成較低的PFS、OS。由Laport等進(jìn)行的一個(gè)多中心前瞻性研究中，148例患者包括MDS、骨髓增殖性疾病、MDS繼發(fā)AML等，接受了非清髓性異基因造血干細(xì)胞移植。患者年齡為26-73歲，其中47%患者年齡大于60歲。盡管因樣本量少限制了組間統(tǒng)計(jì)，但與原發(fā)性MDS相比，繼發(fā)性AML的3年復(fù)發(fā)率仍較高(49% vs 40%)。結(jié)合另3篇文章，移植后3年復(fù)發(fā)率為34%-43%，3年總生存率為20%-40%。這些資料支持對(duì)大于60歲MDS患者行造血干細(xì)胞移植的可行性。 Valcarcel等報(bào)道了關(guān)于MDS或AML老年患者（41%大于60歲）應(yīng)用相同的預(yù)處理方案行異基因造血干細(xì)胞移植的研究，結(jié)果顯示4年DFS及4年OS均無明顯差異（42% vs49%，p=.3；49% vs 39%,p=.4），但AML組4年復(fù)發(fā)率要高于MDS組(44% vs 25%)。雖然不是非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但這項(xiàng)研究提示了由MDS轉(zhuǎn)化AML組相對(duì)于MDS組移植后具有更高的復(fù)發(fā)率。 關(guān)于MDS移植的時(shí)機(jī)問題，有兩項(xiàng)研究作了報(bào)道。第一項(xiàng)以移植登記數(shù)據(jù)庫數(shù)學(xué)模擬為基礎(chǔ)。這個(gè)數(shù)據(jù)庫事先收集了行HLA相合同胞造血干細(xì)胞移植的資料，這些患者包括MDS及由MDS轉(zhuǎn)化成AML患者，同時(shí)也收集了沒有移植病人的資料。Cutler及他的同事，對(duì)新診斷MDS行移植患者利用Markov方法分析了三個(gè)時(shí)間點(diǎn)：（1）診斷即行移植；（2）進(jìn)展成急性白血病期；（3）介于前面兩個(gè)時(shí)間段之間。大部人認(rèn)為50%由MDS轉(zhuǎn)化為AML的病人，無法承受造血干細(xì)胞移植，但本研究分析結(jié)果三者無顯著差別。通過分析，中危-2及高危MDS患者在診斷即行造血干細(xì)移植是有益的，而中危1及低危患者則得到相反結(jié)果。不過，本研究排除了60歲以上患者，并且預(yù)處理全部為清髓性，這是設(shè)計(jì)上的一個(gè)很大缺陷。 另一項(xiàng)是Runde等的一篇回顧性分析，主要是用于評(píng)估MDS患者的移植時(shí)機(jī)。131名患者來自43個(gè)移植中心，曾于1983至1994在歐洲骨髓移植協(xié)作組登記過。這些患者移植前未經(jīng)誘導(dǎo)緩解化療，且大部分為年輕人，中位年齡為33歲（2-55歲）。移植后RA、RARS、RAEBs、RAEB-T(包括sAML)獲得總生存率分別為57%,42%, 24%, 和28%。通過單因素分析，年齡大于40歲的患者的生存期要短一些。另外，確診4個(gè)月內(nèi)行移植生存率是最高的，而4個(gè)月至12個(gè)月最低。通過多因素分析，RAEB, RAEB-T, sAML及病程超過三個(gè)月的患者則獲得較短的生存期。移植后RAEB-T和sAML患者的5年復(fù)發(fā)率為52%及50%，相比RA/RARS 和 RAEB患者（13%、44%）是最高的。多因素分析顯示，RAEB、RAEB-T及 sAML三個(gè)病種是移植后復(fù)發(fā)的顯著變量。在MDS分型中，移植后無病生存率RA/RAS及RAEB高于RAEB-T和sAML，它們分別為52%、34%、19%和26%。這項(xiàng)研究顯示造血干細(xì)胞移植可治愈1/3MDS患者。如同先前不包括60歲以上患者的研究，這項(xiàng)研究提示了年齡大于40歲和確診后未及時(shí)移植將增加移植后患者的死亡率。 結(jié)論 老年MDS患者進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的最佳時(shí)機(jī)有待進(jìn)一步研究。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，我們認(rèn)為移植是60歲及以上MDS患者唯一根治方法，但它對(duì)于延長(zhǎng)長(zhǎng)期生存期尚未得到隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證實(shí)，因此目前對(duì)60歲以上的MDS患者行移植治療的建議是2B級(jí)。 |
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