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對于DNA的比喻在不斷增加。它是一串代碼、一段螺旋梯，而如今又變成近似折紙的東西。正如將一張平整的紙折疊，能將其變成一只鶴或一朵荷花，研究人員開始意識到，通過成環(huán)和折疊形成的復(fù)雜模式能幫助人體基因組轉(zhuǎn)變?yōu)橐恍┯幸饬x的東西。這種彎曲和旋轉(zhuǎn)可讓特定基因同那些距離遙遠(yuǎn)但調(diào)控這些基因活動的dna片段保持密切聯(lián)系，激活產(chǎn)生骨頭、肌肉或腦細(xì)胞的基因表達(dá)，亦或刺激癌癥的發(fā)生。

該想法的精妙和潛力令眾多生物學(xué)家神魂顛倒，但他們?nèi)栽谂Λ@取足夠好的數(shù)據(jù)來確切地理解這些錯綜復(fù)雜的模式。去年12月，一項發(fā)表于《細(xì)胞》雜志網(wǎng)絡(luò)版的報告，揭示了迄今為止關(guān)于被塞入細(xì)胞核的兩米長的DNA，也就是所謂的核小體是如何折疊的最精細(xì)圖譜。“一項具有里程碑意義的研究。”對此，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)院長Francis Collins在一篇博客文章中評價道。

不過，4天后，一篇發(fā)表于《基因與發(fā)育》雜志的文章報道稱，不同的DNA圖譜制作技術(shù)有時會產(chǎn)生截然不同的模式，從而帶來關(guān)于這些圖譜到底顯示的是什么的疑問。如今，通過一個NIH最新資助的、被稱為4D核小體的項目，研究人員將開發(fā)出更加可靠、精確且經(jīng)濟(jì)的方式繪制并詮釋基因組的精細(xì)折疊圖。該項目“正邀請人們提出不同和更好的想法”，馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物學(xué)家Job Dekker表示。

在過去的20年里，Dekker、來自得克薩斯州貝勒醫(yī)學(xué)院的Erez Lieberman Aiden和其他人已經(jīng)利用諸如染色體構(gòu)象捕獲等技術(shù)研究了三維狀態(tài)下的基因組。研究人員能夠通過化學(xué)手段“凍結(jié)”DNA鏈上不同片段相互聯(lián)系的任何位置。隨后，他們將所有DNA剪切，并將相互聯(lián)系的DNA黏在一起。基于兩個區(qū)域聯(lián)系的次數(shù)多少，研究人員便可估算出三維狀態(tài)下這兩個區(qū)域相隔多遠(yuǎn)。

起初，研究人員能夠一次性觀察一個基因及其搭檔，但很快更加復(fù)雜的方法出現(xiàn)了。2009年，一項被稱為Hi-C的測序技術(shù)揭示了一個基因組中每個DNA片段是如何同所有其他片段相互作用的。當(dāng)時，來自貝勒醫(yī)學(xué)院的Suhas Rao和哈佛大學(xué)研究生Miriam Huntley都在Aiden的實驗室作研究。他們和同事通過弄清楚如何處理還在細(xì)胞核中的DNA然后改進(jìn)分析技術(shù)，將分辨率從大于一個基因的100萬個堿基縮小到小于一個基因的1000個堿基。

這項發(fā)表于《細(xì)胞》雜志、花費300萬美元的實驗產(chǎn)生了超過5萬億個經(jīng)過測序的堿基，并且分析了來自8個細(xì)胞系的幾百萬個人類細(xì)胞以及一個老鼠細(xì)胞系的細(xì)胞。數(shù)據(jù)揭示了1萬個環(huán)和擁有相似化學(xué)修飾和基因活動水平的DNA聚集在一起的6個區(qū)域。一些結(jié)構(gòu)對于所有被測試的細(xì)胞類型來說都很常見，但有些對每種細(xì)胞來說都是獨一無二的。“這開辟了一種看待生物學(xué)的新方式。”得州大學(xué)分子生物學(xué)家Vishy Iyer表示。

不過，正如《基因與發(fā)育》雜志上那篇論文所展示的，這里面也有一個難題：基于對DNA直接觀察而非計算機(jī)建模的不同核小體圖譜制作技術(shù)能產(chǎn)生相互沖突的結(jié)果。來自英國愛丁堡大學(xué)的Iain Williamson、Wendy Bickmore及其同事將熒光標(biāo)記應(yīng)用到各種DNA片段中，在每個片段用上不同的熒光探針，使他們能很容易分辨出互相靠近的片段。研究人員觀察了老鼠2號染色體上一個擁有100萬堿基長度的區(qū)域，其包含一組在發(fā)育中起關(guān)鍵作用的Hox同源框蛋白基因。為了對照，他們利用和Hi-C類似的計算技術(shù)分析了相同的DNA區(qū)域。對于Hox基因簇的某些部分，兩種技術(shù)有時得出的結(jié)果是一致的。但在有些情況下，一種會顯示DNA是伸直的，而另一種顯示DNA相互糾纏形成一個緊湊的球。“我們不知道為何會這樣，也不知道哪種方法是正確的。”德國柏林醫(yī)學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)研究所細(xì)胞生物學(xué)家Ana Pombo表示，“我們需要仔細(xì)研究這些方法正在告訴我們什么。”

Aiden介紹說，其實驗室利用Hi-C技術(shù)得到的最新結(jié)果同顯微鏡下的發(fā)現(xiàn)一致。不過，“我們也不會自欺欺人，認(rèn)為Hi-C數(shù)據(jù)就是終極目的”。“你會想開展很多種試驗，無論它們能相互印證還是相互矛盾。”Aiden表示。

NIH開展4D核小體項目的目的便在于此。2014年，NIH宣布了這個為期5年、每年耗資2400萬美元的項目。其將改善現(xiàn)有技術(shù)，而且有望提出一些新技術(shù)。之所以被稱為4D，是因為核小體的結(jié)構(gòu)隨著細(xì)胞老化、分化及分裂而發(fā)生改變。研究人員希望弄清楚其中的方式和原因。“目標(biāo)是讓這些技術(shù)廣泛普及。”位于馬里蘭州的國立關(guān)節(jié)炎及肌肉骨骼和皮膚病研究所分子生物學(xué)家Rafael Casellas表示。Dekker也認(rèn)為，研究人員強(qiáng)烈需要這些技術(shù)。正如折紙只有被折疊起來才會有生命力，“我們的基因組中沒有任何東西是有意義的，除了在三維狀態(tài)下。”Dekker說。

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