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加州大學(xué)洛杉磯分校UCLA的干細(xì)胞研究者們首次發(fā)現(xiàn)胚胎內(nèi)皮細(xì)胞(發(fā)育早期生成造血干細(xì)胞的場所)具有令人驚訝的可塑性?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)一種轉(zhuǎn)錄因子(通過調(diào)節(jié)其他基因控制細(xì)胞命運的基因)的缺失，使造血組織中負(fù)責(zé)生成造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的前體細(xì)胞出人意料的生成了搏動的心肌細(xì)胞。 這想研究使胚胎內(nèi)皮細(xì)胞可以作為心肌細(xì)胞的來源，將有助于人們將心臟干細(xì)胞應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)，文章資深作者UCLA生命科學(xué)院分子、細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)副教授Hanna Mikkola博士說。
“結(jié)果叫人難以置信，超出了我們的想象，”Mikkola說。“胚胎血管系統(tǒng)的微環(huán)境一般是生成血細(xì)胞，而僅僅一個因子Scl的缺失居然能生成心臟細(xì)胞，從根本上將一個造血器官轉(zhuǎn)變成為一個心臟發(fā)生的器官。”
這項歷時兩年的研究發(fā)表在8月3日的Cell雜志上。
研究人員一開始還不敢相信他們得出的結(jié)論，至到后續(xù)實驗予以了證實。“為了確保沒有出錯，我們進(jìn)行了重復(fù)實驗，發(fā)現(xiàn)結(jié)果還是一樣，”Montel-Hagen說“這說明Scl是調(diào)控的指揮者，指導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的基因適時開啟或關(guān)閉。”
研究團隊通過芯片技術(shù)檢測在胚胎內(nèi)皮細(xì)胞生成造血干/祖細(xì)胞中發(fā)揮作用的基因，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)Scl缺失時，生成心肌細(xì)胞所需的基因被激活。而唯一的區(qū)別就是在決定細(xì)胞命運的過程中缺少了Sc。
“我們已經(jīng)知道Scl具有負(fù)責(zé)調(diào)解血細(xì)胞發(fā)育的作用，當(dāng)它缺失時血細(xì)胞不能生成，”Van Handel說。“然而去除Scl會使造血組織中形成完全功能的心肌細(xì)胞，這真是史無前例。”
研究人員對缺乏Scl的胚胎的卵黃囊yolk sac(血細(xì)胞生成的最初場所)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其在四小時內(nèi)生成了搏動的心肌細(xì)胞。研究人員還在心室壁內(nèi)膜的Scl缺陷型胚胎中發(fā)現(xiàn)了類似的生成心肌細(xì)胞的潛能。
那這些內(nèi)皮前體細(xì)胞是否能形成其他相關(guān)組織呢(如骨骼肌、骨或者腎)?研究人員進(jìn)一步進(jìn)行了分析，但并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)遺傳學(xué)證據(jù)。研究人員總結(jié)道，這種內(nèi)皮細(xì)胞在Scl缺失后的默認(rèn)模式就是生成心肌細(xì)胞。
該研究也將有助于細(xì)胞重編程研究，細(xì)胞重編程是指通過添加因子誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)化。研究人員指出，通過抑制Scl這種因子來推動細(xì)胞轉(zhuǎn)化為心肌細(xì)胞可能更加安全。
“該研究為心臟干細(xì)胞開辟了新的來源，”她說。“也為我們提供了更多關(guān)于心臟前體細(xì)胞生成和調(diào)節(jié)的信息，有助于引導(dǎo)人們找到生成新心肌細(xì)胞替代受損細(xì)胞的方法，以治療相關(guān)心臟疾病。”
研究人員計劃對這些由內(nèi)皮細(xì)胞生成的心臟前體細(xì)胞的發(fā)育和再生能力進(jìn)行深入研究，并希望揭示Scl同時控制兩種細(xì)胞分化途徑的機制。
原文摘要：
Scl Represses Cardiomyogenesis in Prospective Hemogenic Endothelium and Endocardium
Endothelium in embryonic hematopoietic tissues generates hematopoietic stem/progenitor cells; however, it is unknown how its unique potential is specified. We show that transcription factor Scl/Tal1 is essential for both establishing the hematopoietic transcriptional program in hemogenic endothelium and preventing its misspecification to a cardiomyogenic fate. Scl/ embryos activated a cardiac transcriptional program in yolk sac endothelium, leading to the emergence of CD31+Pdgfrα+ cardiogenic precursors that generated spontaneously beating cardiomyocytes. Ectopic cardiogenesis was also observed in Scl/ hearts, where the disorganized endocardium precociously differentiated into cardiomyocytes. Induction of mosaic deletion of Scl in Sclfl/flRosa26Cre-ERT2 embryos revealed a cell-intrinsic, temporal requirement for Scl to prevent cardiomyogenesis from endothelium. Scl/ endothelium also upregulated the expression of Wnt antagonists, which promoted rapid cardiomyocyte differentiation of ectopic cardiogenic cells. These results reveal unexpected plasticity in embryonic endothelium such that loss of a single master regulator can induce ectopic cardiomyogenesis from endothelial cells.
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