近期，Cell Research在線報(bào)道了上海生科院生化與細(xì)胞所丁建平組關(guān)于單克隆抗體藥物daclizumab抑制人白細(xì)胞介素2(IL-2)信號(hào)通路的研究成果。近年來(lái)丁建平組對(duì)一些重要治療性抗體和抗原復(fù)合物結(jié)構(gòu)和功能展開(kāi)了系統(tǒng)性的研究，已發(fā)表一系列文章，特別是于今年初已揭示了治療性抗體basiliximab抑制IL-2信號(hào)通路的分子機(jī)制。該項(xiàng)工作是這些研究工作的延續(xù)。
IL-2是免疫應(yīng)答過(guò)程中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞因子，其受體由α、β和γ三個(gè)亞基組成，其中α亞基(IL-2Rα)是IL-2的特異性受體。研究表明，IL-2Rα在參與器官移植排斥反應(yīng)、某些自身免疫性疾病、以及T細(xì)胞白血病等病理過(guò)程的T細(xì)胞表面上高表達(dá)，因此是很好的藥物靶標(biāo)?？笽L-2Rα抗體可以抑制其與IL-2的結(jié)合，阻斷IL-2信號(hào)通路，從而抑制T細(xì)胞的活化和增殖，減少器官移植后的免疫排斥反應(yīng)。單克隆抗體藥物daclizumab是第一株通過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)證的治療性抗體，主要應(yīng)用于器官移植，尤其是腎臟移植的免疫抑制。丁建平組的博士生楊薈和王建船等人解析了daclizumab的Fab片段與IL-2Rα胞外區(qū)的復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，分析了抗原-抗體之間的相互作用。進(jìn)一步通過(guò)對(duì)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)分析和與已報(bào)道的生化數(shù)據(jù)的比較，鑒定了daclizumab的抗原決定表位。結(jié)構(gòu)分析表明，F(xiàn)ab片段的CDR環(huán)區(qū)主要通過(guò)一個(gè)帶正電的表面及其兩側(cè)兩個(gè)相對(duì)疏水的區(qū)域與IL-2Rα兩個(gè)“shushi-like”結(jié)構(gòu)域D1和D2發(fā)生較強(qiáng)的親水和疏水相互作用，因此daclizumab對(duì)IL-2Rα的識(shí)別具有高親和力和高特異性。進(jìn)一步與已報(bào)道的IL-2/IL-2Rα及IL-2/IL-2Rαβγc復(fù)合物的結(jié)構(gòu)比較，發(fā)現(xiàn)daclizumab的抗原表位與IL-2識(shí)別IL-2Raα區(qū)域有很大程度上的重疊，而且和IL-2相比daclizumab與IL-2Rα具有更強(qiáng)的相互作用，因此可以競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合IL-2Rα，從而阻斷IL-2與IL-2Rα的結(jié)合而抑制IL-2信號(hào)通路的激活。這些研究結(jié)果在分子水平上揭示了daclizumab抑制IL-2信號(hào)通路的分子機(jī)制，并合理地解釋了已有的生物化學(xué)和免疫學(xué)數(shù)據(jù)。基于研究結(jié)果，研究者們提出了通過(guò)對(duì)daclizumab進(jìn)行定點(diǎn)突變以研發(fā)具有更高特異性和更強(qiáng)親和力的抗體藥物的策略。這項(xiàng)研究成果對(duì)于抗IL-2Rα的抗體藥物的改造和新藥物的研發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。
該項(xiàng)工作得到國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中科院和上海市科委的經(jīng)費(fèi)支持。 |
