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細(xì)胞制劑車間設(shè)計(jì)要點(diǎn)與問題分析 張叔人 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所
Good Manufacture Practice（GMP） 良好操作規(guī)范 GMP是世界衛(wèi)生組織（WHO），對所有制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系的具體要求，1992年實(shí)施。 我 國 《 藥 品 生 產(chǎn) 質(zhì) 量 管 理 規(guī) 范 》 （ Good Manufacture Practice of Medical Products，GMP）根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》， 制定本規(guī)范。1999年8月1日起施行（導(dǎo)致1112家企業(yè)倒閉） 。 新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》 自2011年3月1日起施行（500家中小企業(yè)關(guān)停） 。新版GMP已經(jīng)與世界衛(wèi)生組織藥品GMP一致。
Good Manufacture Practice（GMP）良好操作規(guī)范 GMP三大要素是人員、硬件和軟件。 人員是關(guān)鍵，硬件是基礎(chǔ)，軟件是保證 。 優(yōu)秀的機(jī)構(gòu)人員、與生產(chǎn)質(zhì)量相適應(yīng)的硬件、完 善可行的軟件構(gòu)成了生產(chǎn)合格藥品的基本保證 1997年發(fā)布《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》（簡稱GMP 設(shè)計(jì)規(guī)范）；2009年實(shí)施 《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》 GB50457-2008； 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》2011年3月1日起施行。
干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行） 國家衛(wèi)生計(jì)生委會(huì)同食品藥品監(jiān)管總局聯(lián)合 國衛(wèi)科教發(fā)〔2015〕48號2015年07月20日發(fā)布
第十七條 …… 干細(xì)胞制劑的制備應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的基本原則和相關(guān)要求，配備具有適當(dāng)資質(zhì)的人員、適用的設(shè)施設(shè)備……最大限度地降低制備過程中的污染、交叉污染，確保持續(xù)穩(wěn)定地制備符合預(yù)定用途和質(zhì)量要求的干細(xì)胞制劑。
體細(xì)胞制劑特點(diǎn) 規(guī)模小：個(gè)體化制劑（或批量制劑） 多批樣品同期制備，增加交叉污染和混肴差錯(cuò)幾率。 理、化因素對制劑影響大，終產(chǎn)品不能滅菌處理。 有些含有凍存和復(fù)蘇程序。 有些終制劑進(jìn)入人體前不能完成所有檢測。 終制劑有效期短。 細(xì)胞制劑與其他生物制劑的不同點(diǎn)
自體血液骨髓來源的細(xì)胞與 異體組織來源的干細(xì)胞制劑的不同點(diǎn)
體細(xì)胞制劑室位置的選擇 應(yīng)建立在自然環(huán)境良好的區(qū)域，應(yīng)遠(yuǎn)離空氣嚴(yán) 重污染、水質(zhì)嚴(yán)重污染或病原微生物（含未知 或無檢測手段的病原微生物）豐富的場所，應(yīng)遠(yuǎn)離振動(dòng)或噪聲干擾的區(qū)域； 獨(dú)立或相對獨(dú)立 應(yīng)建立并實(shí)施防蟲、防鼠、防花粉等措施，防止無關(guān)動(dòng)植物進(jìn)入關(guān)鍵區(qū)域。 空氣凈化《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》 GB50457-2008
新版各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn) 2010年新版GMP 附錄1無菌藥品 GMP不同國家有不同標(biāo)準(zhǔn)，ISO國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)
注：（1）為確認(rèn)A級潔凈區(qū)的級別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為ISO 4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區(qū)（靜態(tài)和動(dòng)態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。（2）在確認(rèn)級別時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。（3）動(dòng)態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進(jìn)行，證明達(dá)到動(dòng)態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)要求在“最差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測試。 98年版與2010年版GMP潔凈區(qū)各級別空氣懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn)對照
注：（1）表中各數(shù)值均為平均值。（2）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4 小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并累積計(jì)數(shù)。 《GMP附錄-細(xì)胞治療產(chǎn)品》征求意見稿食品藥品審核查驗(yàn)中心
空氣凈化 細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理自律規(guī)范（中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)） 干細(xì)胞制劑：第三十五條 應(yīng)按照工藝規(guī)程設(shè)計(jì)相應(yīng)操作區(qū)的潔凈度級別，非完全密封狀態(tài)下的細(xì)胞操作（如分離、培養(yǎng)、灌裝等）以及與細(xì)胞直接接觸的無法終端滅菌的試劑和器具的操作，應(yīng)在 B 級背景下的 A 級環(huán)境中進(jìn)行。 在隔離系統(tǒng)或密閉自動(dòng)制備系統(tǒng)可采用C+A。
干細(xì)胞有些來源于暴露于外環(huán)境的組織（如臍帶、 胎盤等），應(yīng)有獨(dú)立的預(yù)處理間，檢測合格后再進(jìn) 入生產(chǎn)制備區(qū)。
潔凈室內(nèi)的溫度和濕度應(yīng)符合下列規(guī)定GB50457-2008 生產(chǎn)工藝對溫度和濕度無特殊要求時(shí)， 以穿著潔凈工作服不產(chǎn)生不舒服感為宜。 ? 100級、10000級區(qū)域：溫度為20～24℃， （A級 C級） 相對濕度為45～60%。 ? 100000級區(qū)域： 溫度為18～28℃ （D級） 相對濕度為50～65%。
噪音控制GB50457-2008 非單向流醫(yī)藥潔凈室的噪聲級不應(yīng)大于60dB，單向流和混合流醫(yī)藥潔凈室的噪聲級不應(yīng)大于65dB。 單向流：百級風(fēng)幕下方為回風(fēng)系統(tǒng)。
潔凈室內(nèi)應(yīng)保持一定的新鮮空氣量 室內(nèi)每人新鮮空氣量不應(yīng)小于40m3/h 。 實(shí)際使用中減少新風(fēng)，以節(jié)約能耗，但前提是要保證人員舒適度，不能覺得悶。 也可選用總風(fēng)量的15%左右作為新風(fēng)量。 新風(fēng)口過濾網(wǎng)要經(jīng)常更換，應(yīng)易于更換。
潔凈室必須維持一定的正壓 不同空氣潔凈度的潔凈區(qū)之間以及潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的靜壓差不應(yīng)小于10Pa。 同級別制備間和潔凈走廊前者壓力高于后者。 要考慮外排式生物安全柜開啟后，增加的排氣量對壓差的影響。
工藝設(shè)計(jì) 體細(xì)胞生產(chǎn)的工藝流程不同于傳統(tǒng)藥物，規(guī)模小，多批同時(shí)進(jìn)行，人為操作多，為了防止交叉錯(cuò)誤，一個(gè)制備間同期只制備同一批樣品為好。 分別設(shè)置人員和物料的進(jìn)出口通道。 制備區(qū)不設(shè)上下水。如一更室設(shè)洗手池，則排出的潔凈空氣不要回風(fēng)，直接外排不參加再循環(huán)為好。 涉及病毒污染樣品，或應(yīng)用病毒轉(zhuǎn)基因細(xì)胞制劑，應(yīng)考慮人和物單向流。 其他考慮 ? 消毒設(shè)施（臭氧、UV燈、過氧化氫等）。 ? CO2管路，接口閥門。 ? 閉路監(jiān)視系統(tǒng)，壓差、細(xì)胞庫氮?dú)獗O(jiān)控。 ? 塵埃粒子監(jiān)控 ? 對講系統(tǒng) ? 物料、試劑、耗材等庫房（待檢、合格區(qū)）。 ? 雙路供電。 ? 消防：消防設(shè)備，消防通道。 ? 防鼠和蚊蟲 ? 污水處理
? 純水制備
依據(jù)細(xì)胞制劑特性和生產(chǎn)制備工藝考慮細(xì)胞制劑間設(shè)計(jì)框架 1、非病毒細(xì)菌污染個(gè)體化細(xì)胞制備間，可與同級別潔凈走廊直接相通。垃圾可在潔凈走廊設(shè)統(tǒng)一的污物傳遞窗。 2、病毒陽性細(xì)胞，以及病毒轉(zhuǎn)基因細(xì)胞制備間最好采 用人和物單向流，從潔凈走廊進(jìn)入制備間不再返回。生物安全柜采用外排式。 3、外界暴露過的組織細(xì)胞樣品（臍帶、胎盤等）進(jìn)行 批量制備生產(chǎn)，應(yīng)設(shè)立預(yù)處理間。預(yù)處理間、 人流、物流為獨(dú)立機(jī)組。經(jīng)檢驗(yàn)合格的樣品再傳入生產(chǎn)制 備區(qū)。 4、洗消間人流、物流可設(shè)為獨(dú)立區(qū)域機(jī)組。細(xì)胞制劑 不同于常規(guī)生物制藥，通常采用一次性耗材，無需天天高溫消毒物品，不用不開，可節(jié)省能源。
中國人大網(wǎng)公布了《中華人民共和國藥品管理法（修訂草案）》 第三十八條 開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)，必須具備以下條件: （一）具有依法經(jīng)過資格認(rèn)定的藥學(xué)技術(shù)人員、工程技術(shù)人員及相應(yīng)的技術(shù)工人； （二）具有與其藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的廠房、設(shè)施和衛(wèi)生環(huán)境； （三）具有能對所生產(chǎn)藥品進(jìn)行質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗(yàn)的機(jī)構(gòu)、人員以及必要的儀器設(shè)備；
（四）具有保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度，并符合國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)本法制定的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求。
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